Гормональная стимуляция в протоколах ЭКО: какие гормоны используются и почему

Гормональная стимуляция яичников является одним из этапов подготовки к процедуре ЭКО. Исключение составляет ЭКО в естественном цикле, хотя и в этом случае, как правило, предусмотрен прием гормональных препаратов - для подготовки эндометрия к имплантации эмбриона и для поддержки нормального гормонального фона.

Каждый месяц в естественном цикле в яичниках женщины созревает 1-2 фолликула. Этого количества недостаточно для процедуры ЭКО, поэтому перед пункцией ооцитов женщина проходит курс гормональной терапии, целью которой будет созревание сразу нескольких яйцеклеток. Чем больше яйцеклеток удастся получить, тем выше шансы на беременность. Стоит сказать, что гормональная индукция яичников может породить серьезный побочный эффект - синдром гиперстимуляции яичников, но об этом мы поговорим ниже.

Как и какие гормоны управляют овуляцией

Для того, чтобы понять принцип действия гормональной стимуляции яичников, рассмотрим, как происходит овуляция в естественных условиях.

Зарождение и развитие яйцеклетки управляется двумя основными гормонами, которые вырабатываются в гипофизе: лютеинизирующим гормоном и фолликулостимулирующим гормоном. Под воздействием фолликулостимулирующего гормона в фолликулярной фазе менструального цикла (до овуляции) фолликул яичника начинает расти и постепенно достигает 2 см в диаметре. Внутри фолликула развивается яйцеклетка. При созревании фолликул выделяет эстрогены - гормоны, оказывающие системное воздействие, прежде всего на репродуктивные органы женщины. Под действием эстрогенов передняя доля гипофиза выделяет увеличенное количество лютеинизирующего гормона (ЛГ), который,  достигая своего максимума, запускает «созревание» яйцеклетки. Между овуляторным пиком ЛГ и овуляцией проходит около 36-48 часов. Если овуляция состоялась, желтое тело яйцеклетки начинает выработку гормона прогестерона, который имеет большое значение для имплантации эмбриона и успешного протекания беременности.

В гормональной стимуляции перед ЭКО участвуют искусственные гормоны и препараты, имитирующие их функции. Для каждого естественного гормона есть несколько препаратов-аналогов и в каждом конкретном случае использование того или иного препарата обусловлено решением лечащего врача и состоянием пациентки, поэтому называть торговые марки медикаментов нет смысла.

Перед вступлением в протокол ЭКО женщина сдает анализы на гормоны, результаты этих анализов определят схему гормональной терапии и дозировку препаратов.
Основной список гормонов, отвечающих за женское репродуктивное здоровье и участвующих в протоколе ЭКО, таков: ТТГ (тиреотропный гормон щитовидной железы), эстрадиол, прогестерон, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ).

Тиреотропный гормон (ТТГ) - этот гормон продуцируется щитовидной железой и отвечает за работу многих систем, в том числе за репродуктивную. Отклонение от нормы как в большую, так и в меньшую сторону служит причиной различных нарушений цикла у женщины. Проявляться нарушения баланса ТТГ могут в виде таких состояний, как аменорея (прекращение менструаций), ановуляторность циклов (когда яйцеклетка не высвобождается из фолликула), прогестероновая недостаточность (при отсутствии овуляции не вырабатывается желтое тело, соответственно, не происходит выработки прогестерона), первичное бесплодие. Данные о концентрации ТТГ в крови женщины важны еще и потому, что этот гормон влияет на выработку других гормонов щитовидной железы T3 и T4, которые оказывают прямое воздействие на зачатие и развитие беременности. Дисбаланс этих гормонов способен привести к тяжелейшим порокам развития плода, угрозе прерывания беременности или ее полной невозможности. Вот почему на этапе планирования нужно обязательно сдать анализ на ТТГ (и далее на Т3 и Т4), чтобы в случае обнаружения гормональных нарушений откорректировать их и избежать дальнейших осложнений.

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) - гормон передней доли гипофиза, оказывающий непосредственное влияние на функции половых желез. ФСГ участвует в развитии в женских яичниках фолликулов и участвует в создании эстрогенов.
Его уровень меняется в течение менструального цикла, достигая максимума перед овуляцией. Определение уровня ФСГ в крови играет важную роль при оценке женской фертильности. ФСГ при ЭКО имеет большое значение, т.к. на основании его изначальных показателей подбирается протокол стимуляции яичников.

Лютеинизирующий гормон (ЛГ) вырабатывается клетками гипофиза, под его действием происходит синтез половых гормонов: эстрогена, прогестерона, тестостерона. Достижение максимума концентрации ЛГ в крови дает толчок к овуляции и стимулирует развитие желтого тела, вырабатывающего прогестерон. Во время гормональной индукции для запуска созревания яйцеклеток чаще всего используется хорионический гонадотропин в качестве замены ЛГ. Если у женщины есть предрасположенность к синдрому гиперстимуляции яичников, в качестве “триггера” овуляции используются агонисты гонадотропина.

Эстрадиол  - гормон, образующийся в яичниках и надпочечниках, участвующий в развитии органов репродукции, а также наступлении беременности естественным путем или в результате ЭКО. Эстрадиол при ЭКО отвечает за обеспечение условий, необходимых для благоприятной имплантации эмбриона в полости матки.
По концентрации эстрадиола в крови можно определить примерное число созревающих фолликулов. Его уровень увеличивается вдвое каждые 48 часов.

Прогестерон  - ключевой гормон для всех процессов, связанных с планированием беременности, ее протеканием и последующим грудным вскармливанием. Его не зря еще называют «гормоном беременности». У небеременных женщин он вырабатывается желтым телом фолликула, во время беременности - плацентой.
Основной функцией прогестерона является подготовка женского организма к репродукции: он отвечает за необходимые изменения в матке, связанные с подготовкой к возможному зачатию и вынашиванию,  благодаря ему формируется плацента. При ЭКО уровень прогестерона в крови имеет критически важное значение, поскольку успех последующей имплантации во многом зависит от концентрации этого гормона в крови.

От баланса концентрации всех этих гормонов зависит состояние женской репродуктивной системы. Перекос в любую сторону любого компонента вызовет дисбаланс всей системы, а значит, с зачатием и вынашиванием будут сложности. Поэтому, чтобы минимизировать риски, гормональная стимуляция “отключает” на время производство некоторых своих гормонов и женщина получает заново те дозы гормонов, которые будут оптимальными в ее конкретном случае.

Что такое протокол ЭКО

Расписанный по дням и часам график приема гормональных препаратов называется протоколом ЭКО. Существует несколько вариантов протоколов - короткий, длинный, ультракороткий, ультрадлинный, французский, японский, криопротокол и другие.

Выбор верного протокола является одним из ключевых факторов успеха всей процедуры ЭКО. Этот выбор зависит от состояния гормонального фона пациентки, особенностей ее здоровья, прошлого опыта в области репродукции.
Принцип действия всех протоколов ЭКО в целом одинаков и преследует одну цель - созревание оптимального количества фолликулов в яичниках. Разница будет в количестве дней приема гормональных препаратов и их последовательности. Само собой разумеется, список этих препаратов и их дозы тоже будут отличаться. Поэтому нет смысла спрашивать знакомых, какая схема приема препаратов была им назначена, для каждой пациентки она все равно будет своя.

Длинный и короткий протоколы ЭКО

Чаще всего используются эти две схемы. Другие протоколы также разрабатываются на их основе.
Длинный протокол показан женщинам со средним овариальным резервом, проблемами эндометрия, кистами яичников, миомами. Он начинается на 21-22 день предыдущего цикла с приема препаратов, подавляющих выработку собственных гормонов ФСГ и ЛГ. Это делается для того, чтобы созревание фолликулов и овуляция произошли в нужный врачу момент, строго под его контролем. На фоне приема этих препаратов со 2-3 дня нового цикла начинается стимуляция яичников, и прием стимулирующих препаратов длится 10-12 дней. Гормональные препараты в протоколах ЭКО стимулируют продукцию двух гормонов: ФСГ и ЛГ. В обычном цикле недоминантные фолликулы погибают до наступления овуляции, поскольку падает уровень ФСГ. Инъекции ФСГ поддерживают его на высоком уровне, поэтому яичники продуцируют сразу несколько яйцеклеток.

Когда фолликулы достигают нужного размера, вводится препарат, принцип действия которого схож с естественным ЛГ, чтобы запустить процесс созревания яйцеклеток. Этот препарат вводится с таким расчетом, чтобы процесс созревания яйцеклеток был запущен, а овуляция еще не произошла, поскольку забор яйцеклеток должен быть произведен до момента выхода яйцеклетки из фолликула. После чего появляется возможность успешно пунктировать фолликул и «достать» яйцеклетку.
Короткий протокол более жесткий в сроках, он четко завязан на менструальный цикл женщины. Стимулирующая терапия должна начаться не позже 2 дня цикла. В коротком протоколе стимуляция яичников производится 10 дней. По достижении фолликулами нужного размера назначается прием препарата “триггера”, запускающего овуляцию. Чаще всего это большая доза гормона человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ), который запускает процесс созревания сразу нескольких фолликулов. Главным условием для назначения ХГЧ является наличие нескольких фолликулов нужного размера. Кроме того, на достаточном уровне должна быть концентрация эстрадиола. Через 35 часов производится пункция фолликулов.  
На месте пунктированных фолликулов образуются желтые тела, которые продуцируют выработку прогестерона, задача которого подготовить слизистую оболочку матки к имплантации эмбриона. В стимулированных циклах уровень эстрадиола выше уровня прогестерона, поэтому вводятся дополнительные дозы прогестерона для восстановления баланса эстрогенов и прогестерона.

За время стимуляции женщина несколько раз сдает кровь на гормоны и делает УЗИ, чтобы врач мог понять, как организм отвечает на гормональную терапию и все ли идет по плану.

Преимущества и недостатки длинного и короткого протоколов ЭКО

Плюсом длинного протокола является его управляемость и гибкость: стимулирующая терапия может быть начата со 2-6 дня нового цикла. Также можно сместить дату пункции фолликулов - на 1-2 дня, если это необходимо. При использовании длинного протокола врачи добиваются созревания бОльшего числа яйцеклеток одинакового качества и размера, но в этом и его минус - он может привести к синдрому гиперстимуляции яичников, поэтому женщинам, склонным к этому осложнению, длинный протокол не назначается.

Что такое синдром гиперстимуляции яичников
Мощная атака женского организма большими дозами гормонов несет в себе большую нагрузку. Говоря о гормональной стимуляции перед ЭКО, нельзя не сказать о таком серьезном осложнении, как синдром гиперстимуляции яичников. Он возникает чаще всего в длинном протоколе ЭКО у женщин с богатым овариальным запасом. Он связан с образованием большого количества фолликулов - по 15 с каждой стороны. Увеличение числа фолликулов увеличивает концентрацию эстрогенов в крови, а также содержание вазомоторных веществ, которые влияют на стенки кровеносных сосудов всего организма. В результате из сосудов просачивается жидкость и накапливается в брюшной полости, перикарде. Недостаток жидкости в сосудистом русле нарушает деятельность мозга, почек и других жизненно важных органов. Это серьезное осложнение, и лечащий врач должен просчитать все возможные риски, выбирая протокол стимуляции.

Преимуществом короткого протокола является возможность назначения в качестве “триггера” препарата агониста гонадотропина (не ХГЧ), чтобы свести к нулю риск развития синдрома гиперстимуляции яичников. Применение этих препаратов, однако, снижает и шансы на беременность. В таких случаях применяются сегментированные протоколы, когда стимуляция производится в одном цикле, а перенос эмбрионов в следующем.

Каждый протокол имеет свои плюсы и минусы, если в одном цикле не сработает один, в следующий раз врач может предложить другую схему и ответ организма может кардинально измениться. В целом все они преследуют одни цели и примерно равны по эффективности и стоимости.